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ESC2020丨指南、实践与创新,回顾PCSK9抑制剂和降LDL-C治疗的现实与机遇

作者:国际循环网   日期:2020/9/8 16:46:18

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编者按:2020欧洲心脏病学学会年会(ESC 2020)于8月29日~9月1日在线召开,作为临床降脂治疗的新选手,PCSK9抑制剂备受瞩目,本次大会期间安排了第8届PCSK9抑制剂国际研讨会,围绕与PCSK9抑制剂有关的临床指南推荐、临床实践经验和药物应用创新展开讨论,《国际循环》特邀来自上海交通大学医学院附属新华医院心血管二科科主任张力教授,对本次研讨会内容进行了精彩点评。

 

 
权威指南更新对PCSK9抑制剂应用的影响
 
瑞士日内瓦大学医院的François Mach教授以“新的ESC/EAS LDL-C指南发布1年后,对PCSK9抑制剂有何影响”为主题进行演讲。Mach教授指出,患者暴露于LDL-C的时间越久,心血管疾病的累积风险就越高,因此应尽早降LDL-C治疗。
 
 
 
Mach教授分析和回顾了多项降低LDL-C带来心血管疾病获益的临床研究,如PCSK9抑制剂依洛尤单抗的临床III期FOURIER研究就显示,LDL-C水平越低,患者的心血管疾病风险下降程度越多,且随访显示在他汀基础上加用依洛尤单抗安全性好,不会导致严重不良事件和停药发生率升高[1]。
 
 
 
基于以上证据,2019 ESC/EAS血脂异常管理指南在降脂靶目标、新型降脂药物使用、极高危人群降脂治疗方案等方面,均有较大幅度的更新,PCSK9抑制剂的使用空间更大。
 
 
 
Mach教授指出,降低LDL-C治疗应遵循三大基本原则:1)降低LDL-C带来的心血管疾病风险相对获益,与LDL-C的绝对降幅有关;2)LDL-C降得越低越好,使用他汀类药物、依折麦布或PCSK9抑制剂将LDL-C降至1.4 mmol/L以下是安全且有效的;3)降LDL-C治疗方案应基于患者心血管危险度和基线LDL-C水平而定。
 
 
 
2019 ESC/EAS血脂异常管理指南的更新,也围绕着上述三大原则进行。首先在定义患者心血管危险度方面,糖尿病伴有靶器官损害,或有至少3项主要心血管危险因素,严重慢性肾病(eGFR<30 mL/min·1.73 m2)及有ASCVD或伴有任一主要危险因素的家族性高胆固醇血症(FH)患者,均被纳入极高危组。
 
而在降脂目标方面,ESC/EAS血脂异常指南将目标降得更低,对于极高危的冠心病患者,指南I级推荐一级和二级预防均需实现LDL-C较基线水平降低≥50%,且LDL-C应降至<1.4 mmol/L,高危患者也I级推荐LDL-C较基线水平降低≥50%,且LDL-C应降至<1.8 mmol/L。
 
 
 
若使用他汀或依折麦布治疗后,极高危患者(包括极高危FH患者)仍不能达到以上降脂目标,指南推荐应考虑联合PCSK9抑制剂治疗,而ACS患者在事件发生4~6周后,在治疗未达到降脂目标的情况下,应考虑尽早联合使用PCSK9抑制剂[2]。
 
 
 
指南还评价了现有降脂治疗降低LDL-C的平均水平,如PCSK9抑制剂联合他汀或依折麦布,能使LDL-C水平较基线降低75%甚至更多。
 
 
 
最后Mach教授指出,未来的降脂治疗中,依洛尤单抗等PCSK9单抗类抑制剂的使用会越来越多,以帮助更多患者达到降脂目标。小干扰RNA类PCSK9抑制剂、反义寡核苷酸类等药物,则有望进一步实现“及早治疗、积极治疗、联合治疗”的降脂治疗新概念。
 
 
 
PCSK9抑制剂应用受益最大的患者群体
 
荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的Erik Stroes教授以“PCSK9抑制剂应用五年后,哪一类患者受益最大?”为主题,介绍了真实世界中PCSK9抑制剂应用的经验。Stroes教授指出,依洛尤单抗等PCSK9抑制剂在临床试验中,均将患者的LDL-C水平较基线降低了约60%,带来了心血管风险方面约20%的相对降幅获益[3]。
 
 
 
而以上临床试验的随访也显示,不使用PCSK9抑制剂的对照组患者,主要心血管事件年均发生率约为2.5-5%,即他汀和依折麦布治疗后,仍有较高的残余心血管事件风险。即使在心血管事件后能较好的依从他汀治疗,欧洲患者只有约1/5能够达到LDL-C<1.8mmol/L的降脂目标[4]。FH患者的长期随访也证实,尽早开始降脂治疗,可明显降低心血管事件风险[5],因此临床实践中对降脂疗法仍有迫切需求。
 
 
 
2019EAS年会另一项荷兰真实世界研究也显示,有约80%的患者能在治疗两年后,继续依从PCSK9抑制剂治疗,这体现了治疗的良好安全性[6]。而基于历史研究数据及FOURIER研究的亚组分析,最需要PCSK9抑制剂治疗的患者群体主要为合并糖尿病的冠心病(CHD)患者、有心肌梗死(MI)发作史的患者、FH患者等极高危群体,或LDL-C负荷较高的患者[4]。
 
 
 
Stroes教授指出,临床实践应基于患者LDL-C水平和风险因素,选择是否采用PCSK9抑制剂治疗。目前由于降脂、降糖、抗凝药物都体现了降低心血管风险的获益,对高危患者的管理应综合评估各项风险因素,选择最合适的治疗用药,未来则通过biomarker对患者危险因素精准判断,进一步实现个体化治疗。
 
 
 
PCSK9抑制剂在真实世界中的使用更加广泛
 
英国伦敦帝国理工学院的Kausik Ray教授以“缩短应用间隔:PCSK9抑制剂在日常实践中的作用”为主题进行报告,分析PCSK9抑制剂的指南推荐应用范围与临床实践中的差异。Ray教授指出,2019ESC/EAS血脂异常管理指南调整降脂目标,对降脂治疗提出了更高的要求,且LDL-C水平降低越多,心血管获益越多。
 
 
 
2018年一项英国研究显示,临床实践中存在显著的降脂治疗依从性差、治疗不足等问题,在治疗起始后3-6年,患者的心血管事件发生显著增多,因此改善患者对治疗的依从性或采用更有力的降脂治疗,均可降低患者的心血管事件风险[7]。
 
 
 
用药效果不佳、患者依从性差、治疗不够强力,已成为心血管预防的世界性问题。与十年前相比,大剂量他汀等治疗手段的进步,使患者的LDL-C水平下降约30-50%,但仍不足以有效降低心血管事件风险。
 
 
 
随着2019ESC/EAS指南提出更高的降脂目标,达标患者的比例进一步下降,因此真实世界数据显示,PCSK9抑制剂治疗患者的LDL-C基线水平达到约3.9 mmol/L,比指南推荐的治疗阈值(3.6 mmol/L)更高。Ray教授指出,这事实上使PCSK9抑制剂的治疗范围,较指南推荐的高危/极高危人群更广。
 
 
 
专家点评
 
张力教授指出,本次研讨会进一步明确了新指南更新后,依洛尤单抗等PCSK9抑制剂在临床降脂治疗中的地位提升,降低LDL-C水平能显著降低高危/极高危患者的心血管事件风险。因此符合适用范围的患者,应尽早接受PCSK9抑制剂治疗作为一级或二级预防,临床医生则应注意患者的治疗依从性,以确保治疗获益。
 
专家简介
 
张力主任医师,教授,博士生导师。英国伦敦大学国王学院(King’s College London)博士。上海交通大学医学院附属新华医院心血管二科科主任,兼新华医院心血管发育与再生研究所副所长。美国心脏病学院专家会员(FACC)和欧洲心脏病学会专家会员(FESC),卫生部心血管疾病介入诊疗培训基地(冠心病介入)导师,日本JCS和CCT、韩国JCR等国际心血管大会的国际主席团成员。中国医师协会心血管医师分会常务委员,中华医学会心血管病分会青年委员,中国卒中学会心血管病分会委员,中国医疗器械行业协会心脑疾病介入治疗产业分会副秘书长,中国病理生理学会转化医学工作委员会常委、心血管专业委员会青委会副主委,国家自然科学基金评审专家,欧盟研究基金会(European Research Council)和欧洲HFSP生命科学研究基金海外评审专家。《Circulation (中文版)》、《Cardiology Plus》、《中华心血管病杂志》和《中国医学前沿杂志》编委等。长期致力于冠心病基础与临床转化研究,是心血管病领域全国知名专家,临床主攻方向为介入心脏病学,擅长复杂冠脉病变如慢性闭塞、严重钙化病变的介入治疗。每年主刀完成心脏介入手术1000例以上。主要科研方向为干细胞与血管疾病转化医学研究,近年来共发表SCI收录论文50余篇,其中以第一作者或通讯作者(含共同)在Circulation、Circulation Research、Arterioscler Thromb Vasc Biol.等国际学术期刊发表论文40余篇,SCI期刊他引1178次。先后主持国家自然科学基金7项,包括重点项目1项、血管重大研究计划重点集成和培养项目各1项。第一完成人的研究成果获中华人民共和国教育部科技进步二等奖、中华医学科技奖二等奖。个人荣获第一届中华医学会心血管病学菁英临床科研创新奖、2016年姜必宁奖-杰出青年心脏论文奖等多项荣誉奖项。
 
▼参考文献
 
1. Giugliano R P, Pedersen T R, Park J G, et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-Cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial[J]. The Lancet, 2017, 390(10106): 1962-1971.
 
2. Mach F, Baigent C, Catapano A L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS)[J]. European Heart Journal, 2020, 41(1): 111-188.
 
3. Sabatine M S, Giugliano R P, Keech A C, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 376(18): 1713-1722.
 
4. Kotseva K, Wood D, De Bacquer D, et al. EUROASPIRE IV: A European Society of Cardiology survey on the lifestyle, risk factor and therapeutic management of coronary patients from 24 European countries[J]. European Journal of Preventive Cardiology, 2016, 23(6): 636-648.
 
5. Luirink I K, Wiegman A, Kusters D M, et al. 20-Year Follow-up of Statins in Children with Familial Hypercholesterolemia[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 381(16): 1547.
 
6. Stoekenbroek R M, Hartgers M L, Rutte R, et al. PCSK9 inhibitors in clinical practice: delivering on the promise?[J]. Atherosclerosis, 2018, 270: 205-210.
 
7. Khunti K, Danese M D, Kutikova L, et al. Association of a combined measure of adherence and treatment intensity with cardiovascular outcomes in patients with atherosclerosis or other cardiovascular risk factors treated with statins and/or ezetimibe[J]. JAMA Network Open, 2018, 1(8): e185554-e185554.
 

版面编辑:国际循环  责任编辑:王雷



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